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El c??ncer plantea multitud de cuestiones a los bi??logos, gran parte de ellas todav??a sin terminar de resolver. ??C??mo se explican los or??genes de esta enfermedad? ??Por qu?? es tan dif??cil de curar? ??Por qu?? persiste la vulnerabilidad al c??ncer en la mayor??a de los organismos pluricelulares?
Los enfoques basados en la explicaci??n de los mecanismos de esta enfermedad y las investigaciones cl??nicas no son suficientes frente a estos interrogantes.
Debemos observar el c??ncer desde una nueva perspectiva, adoptando una visi??n evolutiva. En otras palabras, debemos mirar el c??ncer a trav??s de los ojos de Charles Darwin, padre de la teor??a de la evoluci??n.
Desde hace unos a??os, el esfuerzo conjunto de bi??logos evolutivos y onc??logos est?? fomentando reflexiones que se traducen en avances transversales beneficiosos para ambas disciplinas, a la vez que cambian nuestra comprensi??n de la enfermedad.
C??mo la evoluci??n de los organismos pluricelulares prepara el terreno para el c??ncer
El c??ncer afecta al conjunto del reino animal pluricelular. La raz??n es que se trata de una enfermedad ancestral relacionada con la aparici??n de los metazoos (animales compuestos de varias c??lulas, en oposici??n a los protozoos que est??n constituidos por una sola c??lula), hace m??s de quinientos millones de a??os
La aparici??n de tales organismos complejos requiri?? el desarrollo de altos niveles de cooperaci??n entre la multitud de c??lulas que los componen.
En efecto, esa cooperaci??n se sostiene por comportamientos complementarios y altruistas, en particular por la apoptosis o suicidio celular (por el cual una c??lula activa su autodestrucci??n al recibir una cierta se??al) y por la renuncia a la reproducci??n directa por parte de toda c??lula que no sea una c??lula sexual.
Es decir, la evoluci??n hacia entes pluricelulares estables se produjo por la selecci??n de adaptaciones que, por un lado, facilitaban el funcionamiento colectivo y, por otro lado, reprim??an los reflejos unicelulares ancestrales.
El c??ncer representa una ruptura de esa cooperaci??n pluricelular, seguida de la adquisici??n de adaptaciones que permiten que esas c??lulas “renegadas” se perfeccionen en su propio modo de vida.
Dicho de otra forma, las c??lulas malignas comienzan a “hacer trampas”.
Pueden hacerlo pues han sufrido mutaciones gen??ticas (modificaciones de la secuencia de genes) o epigen??ticas (modificaciones que cambian la expresi??n de los genes y que, adem??s de transmisibles, son reversibles, al contrario de las mutaciones gen??ticas), o incluso las dos, lo que les confiere un valor selectivo m??s alto en comparaci??n con las c??lulas de comportamiento cooperativo.
Puede consistir, por ejemplo, en ventajas de crecimiento, de multiplicaci??n, etc.
De la misma forma, es imperativo que las c??lulas portadoras de esas modificaciones se sit??en en un microentorno favorable a su proliferaci??n.
Si estas “rebeliones celulares” no son reprimidas de manera correcta por los sistemas de defensas del organismo (como el sistema inmunitario), la abundancia de c??lulas cancerosas puede aumentar localmente.
Consecuencias: los recursos se agotan y estas c??lulas pueden iniciar entonces comportamientos individuales o colectivos de dispersi??n y de colonizaci??n hacia nuevos ??rganos, las tristemente conocidas met??stasis responsables de la mayor??a de los decesos debidos al c??ncer.
De ese modo, en unos meses o a??os, una sola c??lula cancerosa puede generar un “ecosistema” complejo y estructurado, el tumor s??lido (comparable a un ??rgano funcional), as?? como met??stasis m??s o menos diseminadas por el organismo.
Un aspecto intrigante de esta enfermedad reside en el n??mero significativo de semejanzas entre los atributos de las c??lulas cancerosas provenientes de diferentes ??rganos, individuos e incluso especies, lo que sugiere que los procesos que tienen lugar en cada caso son similares.
Sin embargo, cada c??ncer evoluciona como una nueva entidad, ya que, aparte de los c??nceres transmisibles antes mencionados, los tumores desaparecen siempre junto a sus hu??spedes, sin transmitir sus innovaciones gen??ticas ni fenot??picas.
Entonces, ??c??mo se explican esas semejanzas?
Persistencia del c??ncer a lo largo del tiempo evolutivo
Desde un punto de vista evolutivo, hay dos hip??tesis que pueden explicar la aparici??n del c??ncer y la similitud de sus atributos.
La teor??a del atavismo explica el c??ncer como un retorno a capacidades anteriores de las c??lulas, entre las que se encuentra la liberaci??n de un programa de supervivencia excelentemente conservado, siempre presente en toda c??lula eucariota y, por tanto, en todo organismo pluricelular.
Se cree que la selecci??n de este programa ancestral tuvo lugar durante el per??odo prec??mbrico, que comenz?? hace 4.550 millones de a??os y termin?? hace 540 millones de a??os.
Durante este per??odo, que vio surgir la vida sobre nuestro planeta, las condiciones medioambientales eran muy distintas de las actuales y, a menudo, desfavorables.
Las fuerzas selectivas que actuaban sobre los organismos unicelulares favorecieron las adaptaciones para la proliferaci??n celular.
Algunas de esas adaptaciones, seleccionadas a lo largo de la vida unicelular, quedaron presentes para siempre, m??s o menos escondidas en nuestros genomas.
Cuando su expresi??n escapa de los mecanismos de control, comienza una lucha entre los rasgos ancestrales unicelulares y los rasgos pluricelulares actuales y es entonces cuando puede aparecer un c??ncer.
Es m??s, esta hip??tesis podr??a explicar tambi??n por qu?? las c??lulas cancerosas se adaptan tan bien a los entornos ??cidos y pobres en ox??geno (an??xicos), pues estas condiciones eran habituales en el Prec??mbrico.
La segunda hip??tesis implica un proceso de selecci??n som??tico -las c??lulas som??ticas agrupan la totalidad de las c??lulas de un organismo a excepci??n de las c??lulas sexuales- que conduce a una evoluci??n convergente, es decir, a la aparici??n de rasgos an??logos.
Esta hip??tesis sugiere que la aparici??n de los rasgos celulares que caracterizan las c??lulas “tramposas” se somete a una fuerte selecci??n cada vez que aparece un nuevo tumor, con independencia de cu??les sean las causas inmediatas de dichos rasgos.
Estos procesos de selecci??n som??tica, al tener lugar en entornos regidos en gran medida por los mismos condicionantes ecol??gicos (como los que reinan en el interior de los organismos pluricelulares), dar??an lugar a una evoluci??n convergente.
Eso podr??a explicar las similitudes que observamos a trav??s de la diversidad del c??ncer. No olvidemos que solo vemos los c??nceres que consiguen desarrollarse, pero no sabemos cu??ntos “candidatos” fracasan al no conseguir adquirir las adaptaciones necesarias en el momento adecuado.
Estas dos hip??tesis no son excluyentes: la reaparici??n de un programa ancestral puede estar seguida de una selecci??n som??tica que culmine en una evoluci??n convergente.
Cualquiera que sea la raz??n del origen del c??ncer, hay una pregunta que sigue sin respuesta: si esta enfermedad suele causar la muerte del hu??sped, ??por qu?? no ha sido m??s eficaz la selecci??n natural en conseguir que los organismos pluricelulares sean completamente resistentes al c??ncer?
Los animales grandes no tienen m??s c??ncer
Los mecanismos de supresi??n del c??ncer son numerosos y complejos. Cada divisi??n celular puede provocar mutaciones som??ticas que alteren los mecanismos gen??ticos que controlan la proliferaci??n celular, la reparaci??n del ADN o la apoptosis, perturbando as?? el control del proceso de formaci??n del c??ncer (carcinog??nesis).
Si cada divisi??n celular conlleva una probabilidad dada de que se produzca una mutaci??n cancer??gena, entonces, el riesgo de desarrollar un c??ncer deber??a ser funci??n del n??mero de divisiones celulares a lo largo de la vida de un organismo.
Sin embargo, las especies de gran tama??o y m??s longevas no tienen m??s c??ncer que aquellas peque??as que viven menos tiempo.
En las poblaciones naturales animales, la frecuencia del c??ncer var??a, en general, entre un 0% y un 40 % para todas las especies estudiadas y no existe relaci??n con la masa corporal.
En los elefantes y en los ratones se observan niveles de prevalencia del c??ncer bastante similares, a pesar de que los elefantes desarrollen muchas m??s divisiones celulares a lo largo de su vida que los ratones.
Este fen??meno se conoce como “la paradoja de Peto”.
La explicaci??n de esta paradoja reside en el hecho de que las fuerzas evolutivas han seleccionado mecanismos de defensa m??s eficaces en los animales grandes que en los peque??os, lo que permite reducir el lastre ligado al c??ncer por el aumento de tama??o.
Por ejemplo, los elefantes tienen veinte copias del gen supresor de tumores TP53, mientras que los humanos solo disponemos de dos.
Encontramos excepciones notables a esta tendencia general, como es el caso de especies de peque??o tama??o con una longevidad fuera de lo normal. Estas especies tampoco desarrollan apenas c??ncer.
Un buen ejemplo es el de la rata topo desnuda (Heterocephalus glaber), una especie cuyos individuos viven mucho tiempo (especie longeva) y no desarrollan tumores espont??neos, con la excepci??n de algunos casos de c??ncer detectados de forma anecd??tica.
Una enfermedad que se manifiesta de forma tard??a
Recordemos tambi??n que la eficacia de las defensas contra el c??ncer experimenta una disminuci??n una vez que los organismos han llevado a cabo lo esencial de su reproducci??n, ya que las presiones evolutivas son menores en esta etapa de la vida.
Esta p??rdida de eficacia, junto con la acumulaci??n de mutaciones a lo largo del tiempo, explica que la mayor parte de los c??nceres (mama, pr??stata, pulm??n, p??ncreas???) aparezcan en la segunda mitad de la vida.
Una de las implicaciones evolutivas capitales es que si, desde una perspectiva darwiniana, el c??ncer no es una preocupaci??n relevante cuando se manifiesta tras la fase reproductiva, eso significa tambi??n que nuestras defensas se habr??n optimizado por selecci??n natural no para erradicar de forma sistem??tica los procesos oncog??nicos sino para controlarlos mientras tengamos capacidad reproductora
Al final, esas defensas low cost, cuyo objetivo es resistir frente a los tumores, se revelan m??s ventajosas para salvaguardar el ??xito reproductor que como estrategias de erradicaci??n sistem??tica, que ser??an sin duda mucho m??s costosas.
El sistema inmunitario, por ejemplo, no trabaja a cambio de nada???
En general, los seres vivos se rigen por soluciones de compromiso, trade-offs en ingl??s, que hacen que toda inversi??n en una funci??n necesite de una serie de recursos y energ??a que ya no estar??n disponibles para otras funciones.
Nuestras defensas contra las enfermedades, el c??ncer incluido, no quedan fuera de esta regla de funcionamiento.
Por desgracia, esas defensas low cost contra el c??ncer se convierten al final en bombas con retardo??? En otras palabras, ??la l??gica darwiniana no nos lleva siempre a resultados que casen con nuestras expectativas como sociedad en t??rminos de salud!
Aunque la mayor parte de las mutaciones cancer??genas se producen en c??lulas som??ticas a lo largo de la vida, hay casos raros de c??ncer cuya causa se encuentra en mutaciones hereditarias en la l??nea germinal, la que produce las c??lulas sexuales.
Esas mutaciones cong??nitas, a veces, son m??s frecuentes de lo que se esperar??a del equilibrio mutaci??n-selecci??n.
Esta paradoja se puede explicar por diversos procesos evolutivos. Por ejemplo, se ha sugerido que, probablemente, la selecci??n natural no actuar?? sobre esas mutaciones si, una vez m??s, sus efectos negativos sobre la salud solo se manifiestan cuando haya terminado el per??odo reproductivo.
Por otro lado, se podr??a recurrir a la teor??a de la pleiotrop??a antagonista. Esta teor??a estipula que ciertos genes tienen efectos contrarios sobre la probabilidad de supervivencia /reproducci??n seg??n la edad considerada: sus efectos ser??an positivos al comienzo de la vida y negativos en el resto.
Si el efecto positivo inicial es notable, es posible que la selecci??n retenga esa variante gen??tica aunque cause una enfermedad mortal m??s tarde.
Por ejemplo, las mujeres que presentan una mutaci??n de los genes BRCA1 y BRCA2 tienen un riesgo significativamente m??s alto de desarrollar c??nceres de mama o de ovario, pero esas mutaciones parecen estar relacionadas con una mayor fertilidad.
Implicaciones en materia de tratamientos
El c??ncer, aut??ntico lastre de las poblaciones humanas, es ante todo un fen??meno regido por procesos evolutivos, desde su origen en la historia de la vida hasta su desarrollo en tiempo real en una persona enferma.
La separaci??n tradicional entre oncolog??a y biolog??a evolutiva, por tanto, debe desaparecer, pues limita nuestra comprensi??n de la complejidad de los procesos que culminan en la manifestaci??n de la enfermedad.
Esta nueva perspectiva del c??ncer podr??a resultar ??til para el desarrollo de soluciones terap??uticas innovadoras que limiten los problemas asociados a las estrategias de tratamiento disponibles en la actualidad.
Estas terapias de altas dosis, que buscan matar el m??ximo de c??lulas malignas, acaban provocando a menudo la proliferaci??n de c??lulas resistentes. A la inversa, la terapia adaptativa, profundamente enraizada en la biolog??a evolutiva, podr??a constituir un enfoque alternativo.
Esta estrategia consiste en disminuir la presi??n que conllevan las terapias de altas dosis con el fin de eliminar solo una parte de las c??lulas cancerosas sensibles.
Se trata de mantener un nivel suficiente de competici??n entre las c??lulas cancerosas sensibles y las c??lulas cancerosas resistentes, con el fin de evitar o de limitar la proliferaci??n sin restricciones de las resistentes.
Una problem??tica que no se limita al ser humano
Hasta hace poco, rara vez la oncolog??a hab??a adoptado los conceptos de la biolog??a evolutiva para mejorar la comprensi??n de los procesos malignos.
De igual forma, los ambientalistas y los bi??logos evolutivos apenas se han interesado en la existencia de estos fen??menos en sus investigaciones sobre los seres vivos.
Pero las cosas cambian y la consideraci??n del c??ncer -o, m??s bien, de los procesos oncog??nicos en su conjunto- en el seno de la fauna salvaje suscita un entusiasmo creciente en el seno de la comunidad de los ambientalistas y de los bi??logos evolutivos.
En efecto, a d??a de hoy, el c??ncer se muestra con claridad como un modelo biol??gico pertinente para estudiar la evoluci??n de los seres vivos, as?? como un fen??meno biol??gico de importancia para comprender diversas facetas de la ecolog??a de las especies animales y sus consecuencias sobre el funcionamiento de los ecosistemas.
Aunque no siempre evolucionen hacia formas invasivas o metast??sicas, los procesos tumorales son omnipresentes en los metazoos y hay estudios te??ricos que sugieren que, probablemente, en estos ??ltimos tengan influencia en variables fundamentales en ecolog??a, como son los rasgos de historia de la vida, las aptitudes competitivas, la vulnerabilidad a los par??sitos y a los depredadores, o incluso la capacidad de dispersarse.
Esos efectos provienen tanto de consecuencias patol??gicas de los tumores como de los costes asociados al funcionamiento de los mecanismos de defensa de los hu??spedes.
La comprensi??n de las consecuencias ecol??gicas y evolutivas de las interacciones hu??sped-tumor se ha vuelto tambi??n un tema de investigaci??n de referencia en ecolog??a y en biolog??a evolutiva en estos ??ltimos a??os.
Estos cuestionamientos cient??ficos son todav??a m??s pertinentes cuando la pr??ctica totalidad de los ecosistemas del planeta, sobre todo los medios acu??ticos, est?? contaminada hoy en d??a por sustancias de origen antr??pico y, a menudo, mut??genicas.
Por lo tanto, es primordial mejorar la comprensi??n de las interacciones hu??sped-tumor y sus efectos en cascada dentro de las comunidades, para as?? predecir y anticipar las consecuencias de las actividades humanas en el funcionamiento de los ecosistemas y en el mantenimiento de la biodiversidad.
Art??culo traducido gracias a la colaboraci??n con Fundaci??n Lilly.
